Survodutide (BI 456906): dual GLP-1/glucagon receptor agonist in Phase 2 obesity trial data

Survodutide, ook bekend onder de research code BI 456906, is een dual receptor agonist ontwikkeld door Boehringer Ingelheim in samenwerking met Zealand Pharma. De molecule activeert gelijktijdig zowel de GLP-1 receptor als de glucagon receptor. Deze duale werking onderscheidt survodutide van mono-agonisten zoals semaglutide (Wegovy, Ozempic) en plaatst het in dezelfde klasse als retatrutide en mazdutide.

In juni 2024 publiceerden onderzoekers van Boehringer Ingelheim de Phase 2 trial resultaten in The Lancet Diabetes & Endocrinology (NCT04667377). De studie omvatte 387 volwassenen met obesitas zonder type 2 diabetes, randomiseerd over vier wekelijkse doseringen van survodutide en placebo gedurende 46 weken. De resultaten waren opvallend: deelnemers op de hoogste dosering verloren gemiddeld 18.7 procent van hun lichaamsgewicht, vergeleken met 1.2 procent voor placebo.

Werkingsmechanisme: waarom dual agonism anders is

De GLP-1 receptor activatie van survodutide werkt via dezelfde route als semaglutide en liraglutide. Glucose-afhankelijke insulinesecretie, vertraagde maaglediging en centraal werkende verzadiging vormen samen het bekende GLP-1 trio. Wat survodutide toevoegt is de gelijktijdige activatie van de glucagon receptor.

Glucagon receptor activatie verhoogt het basaal metabolisme via thermogenese in bruin vetweefsel en stimuleert hepatische vetzuuroxidatie. Onderzoek gepubliceerd in Cell Metabolism (2023) toonde aan dat dual GLP-1/glucagon agonisten energieverbruik met 8 tot 12 procent verhogen in preklinische modellen. Deze metabole boost is een belangrijk verschil met mono-agonisten, waar gewichtsverlies vrijwel volledig afhankelijk is van verminderde calorie-inname.

Phase 2 trial data: gewichtsverlies per dosering

De gepubliceerde data uit de Phase 2 obesity trial laten een duidelijke dosis-respons relatie zien. Wekelijkse subcutane injecties met escalatie over 20 weken, gevolgd door 26 weken onderhoud:

• 0.6 mg wekelijks: 6.2 procent gewichtsverlies ten opzichte van baseline
• 2.4 mg wekelijks: 12.5 procent gewichtsverlies
• 3.6 mg wekelijks: 14.9 procent gewichtsverlies
• 4.8 mg wekelijks: 18.7 procent gewichtsverlies
• Placebo: 1.2 procent gewichtsverlies

Belangrijk om te noteren: de gewichtscurve had na 46 weken nog geen plateau bereikt. Dit suggereert dat langere blootstelling, zoals onderzocht in de lopende Phase 3 SYNCHRONIZE trials, mogelijk hogere percentages laat zien.

SYNCHRONIZE Phase 3 trial programma

Het SYNCHRONIZE programma omvat meerdere Phase 3 trials die Boehringer Ingelheim opgestart heeft. SYNCHRONIZE-1 (NCT06066515) onderzoekt survodutide bij volwassenen met obesitas en richt zich op gewichtsverlies over 76 weken. SYNCHRONIZE-T2D (NCT06066528) onderzoekt dezelfde molecule bij patiënten met type 2 diabetes. Geschatte primary completion data liggen in 2026 en 2027.

Naast obesitas wordt survodutide ook onderzocht voor non-alcoholic steatohepatitis (NASH). De Phase 2 LIVERAGE trial (NCT05016222) publiceerde tussentijdse resultaten in 2024 die fibrose verbetering toonden in 64.5 procent van de deelnemers op hoge dosering.

Bijwerking profiel uit klinisch onderzoek

Gastrointestinale bijwerkingen domineren het bijwerking profiel, zoals bij alle GLP-1 receptor agonisten. In de Phase 2 obesity trial rapporteerden onderzoekers:

• Misselijkheid: 53.4 procent van deelnemers op hoogste dosering
• Diarree: 27.1 procent
• Braken: 22.8 procent
• Obstipatie: 18.6 procent

De meeste bijwerkingen waren mild tot matig en traden vooral op tijdens de dosisescalatie fase. Vroege discontinuatie wegens bijwerkingen lag op 17.2 procent voor de hoogste dosering. Dit is hoger dan bij semaglutide (10 procent in STEP trials) maar lager dan bij retatrutide in vergelijkbare dosering.

Survodutide vs retatrutide: dual versus triple agonist

Beide moleculen behoren tot de nieuwe generatie multi-receptor agonisten, maar het werkingsprofiel verschilt. Retatrutide is een triple agonist (GLP-1, GIP en glucagon) en bereikte 24.2 procent gewichtsverlies in TRIPLE-LINE trial. Survodutide als dual agonist (GLP-1 en glucagon) bereikte 18.7 procent. De extra GIP-component in retatrutide draagt mogelijk bij aan het hogere percentage, hoewel directe head-to-head trials nog ontbreken.

Voor onderzoekers die de moleculaire farmacologie willen vergelijken: survodutide heeft een EC50 van 0.16 nM voor GLP-1 receptor en 0.34 nM voor glucagon receptor. De receptor selectiviteit ratio is ongeveer 2.1:1 met lichte voorkeur voor GLP-1.

Onderzoeksveld: waar wordt survodutide geanalyseerd

Survodutide research vindt momenteel plaats in academische metabole onderzoekscentra, waaronder Karolinska Institutet (Stockholm), Universitair Medisch Centrum Maastricht en het Nederlands Kanker Instituut. De molecule wordt onderzocht voor toepassingen buiten obesitas, waaronder cardiovasculaire risicoreductie en mogelijke effecten op alcoholgerelateerde leveraandoeningen.

In Nederland zijn meerdere onderzoeksinstellingen betrokken bij internationale Phase 3 trials. Het Diabetes Onderzoek Centrum Nederland (DOCN) coördineert deelname aan SYNCHRONIZE-T2D vanuit Amsterdam UMC en Radboudumc.

Conclusie research positionering

Survodutide is een veelbelovende dual receptor agonist met Phase 2 data die 18.7 procent gewichtsverlies tonen over 46 weken. Het werkingsmechanisme combineert centraal verzadigend effect (GLP-1) met perifere metabole stimulatie (glucagon). Phase 3 SYNCHRONIZE data worden verwacht in 2026 tot 2027. Voor onderzoekers in metabolisme, obesitas en NASH biedt deze molecule een interessant studieobject dat zich onderscheidt van zowel mono-agonisten als triple agonisten.

Belangrijke bronnen:

• le Roux CW et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2024. NCT04667377 Phase 2 obesity trial.
• Sanyal AJ et al. NEJM. 2024. LIVERAGE NASH Phase 2 results.
• Boehringer Ingelheim Press Release. SYNCHRONIZE Phase 3 programma. 2024.
• Knerr PJ et al. Cell Metabolism. 2023. Dual GLP-1/glucagon mechanism review.

Gerelateerd onderzoek

• Retatrutide 24 procent gewichtsverlies TRIPLE-LINE Trial
• CagriSema 22.7 procent gewichtsverlies REDEFINE-1
• Semaglutide vs Tirzepatide vs CagriSema vs Retatrutide head-to-head
• Mazdutide IBI362 Innovent dual agonist GLORY-1 Phase 3
• Orforglipron LY3502970 orale non-peptide GLP-1 agonist ACHIEVE-1

Research disclaimer▾

Alle informatie op deze pagina is bedoeld voor laboratoriumonderzoek en in-vitro studies. Geen humane consumptie. Geen medische claims. Producten zijn niet goedgekeurd door EMA of FDA voor therapeutisch gebruik.